Karaciğerin Tolerojenik Ortamı

Sponsorlu Bağlantılar

Karaciğer, detoksifikasyon ve besin depolamasında temel bir role sahip olan metabolik bir organdır, aynı zamanda protein sentezi, sindirim ve büyüme için gerekli biyokimyasalların üretilmesini sağlar. Şüphesiz karaciğer de bağışıklık sisteminin önemli bir unsurudur. Akut faz proteinleri, sitokinler, tamamlayıcı bileşenler vb gibi doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklığın geniş bir yelpazesi içinde sentezlenir. Aslında, karaciğeri dolduran hücreler sadece metabolik işlevi olanları kapsamaz. Parankim hücrelerinde çok çeşitli bağışıklık hücreleri bulunur.

Karaciğer sinüzoidal endotel hücreleri (LSEC’ler), kupffer hücreleri, dendritik hücreleri, hepatik yıldız hücreleri (HSC’ler), doğal öldürücü (NK) hücreleri, NKT hücreleri ve T hücreleri karaciğer interstisyumunda bulunur. Ek olarak, hepatik hücreler, doğuştan gelen bağışıklık için içkin olan yüzey reseptörlerini eksprese eder. Hepsi birlikte, bir yandan sürekli olarak geçen geniş bir bağırsaktan türetilmiş antijen yelpazesini tolere eden, diğer yandan bakteri ve virüs gibi patojenlere karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturma kapasitesini koruyan belirli bir ortamın oluşturulmasına katılırlar.

Bu topluluğun beslenme antijenlerine karşı bağışıklık toleranslı bir ortamı nasıl koruduğu, patojenlere efektör yanıt sağladığı ve karaciğer transplantasyonunu nasıl garanti ettiği soruları özellikle ilgi çekicidir. Dahası, LT’de greft reddi, diğer SOT ile karşılaştırıldığında nispeten nadirdir. Belirli anatomi, hücre çeşitliliği, HLA moleküllerinin spesifik ekspresyonu ve sürekli antijenik stimülasyonun kombinasyonu, karaciğeri benzersiz bir immünolojik yapı haline getirir. Vena portae tarafından verilen kan, aslında sağlıklı karaciğer tarafından tolere edilen beslenme ve diğer antijenler açısından zengindir. Gerçekte, pro- ve anti-inflamatuar sitokinlerin bazal seviyeleri sabittir, ancak patolojik koşullar altında etiyolojiye bağlı olarak değişir.

Karaciğer öncelikle metabolik bir organdır ve bu işlev immünolojik reaktivitesini önemli ölçüde etkiler. Ayrıca karbonhidratların ve lipitlerin metabolizmasının özel bir etkisi vardır. Hepatositler tarafından absorbe edilerek glikojen ve lipoproteinler olarak toplanırlar. Ayrıca, kolesterol, trigliseridler ve diğer ara metabolitler, TLR sinyalizasyonunu ve inflammasom aktivasyonunu tetikleyebilir. Nihai sonuç, artan proinflamatuar sitokin salgılanması ve ardından farklı patolojik fenomenin, örneğin karaciğer fibrozunun başlamasıdır. Başka bir örnek, hepatit B ve C enfeksiyonu sırasında hepatositlerdeki metabolik varyasyonların viral replikasyonu artırabileceğini göstermektedir.

Karaciğerin Tolerojenik Ortamı

Hepatositlerle birlikte dendritik hücreler ve makrofajlar da hepatik sitokin regülasyonuna katılır. Oksidatif fosforilasyon, proinflamatuvar mediyatör sentezininuyarılmasına yol açan anaerobik glikolize (etkisi Warburg) geçebilir. Süksinat dehidrojenaz ayrıca sitokin dengesini etkileyebilir ve yüksek seviyeleri, hipoksi ile indüklenen faktör-1’i (HIF-1) ve IL-1β üretimini aktive edebilir. Böylece hücresel metabolizma ve inflamatuar yanıt arasındaki doğrudan iletişim için kanıt sağlar. IL-1β, sağlıklı koşullarda uyku, beslenme ve sıcaklığı düzenleyerek homeostazın kontrolünde önemli bir rol oynar. Patolojik durumlarda IL-1β, pro-IL-1β’nın Kaspaz-1 tarafından inflammasom yoluyla işlenmesi yoluyla inflamatuar yanıtın kritik bir aracısıdır. Pro-IL-1p’nin biyolojik olarak aktif IL-1b’ye bölünmesinde başka mekanizmalar da yer alabilir. Bunların arasında serin proteaz-nötrofil elastaz, proteinaz 3, nötrofillerde katepsin G, piroptoz ve nekroptozu takiben kendiliğinden IL-1β salınımı vardır. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, NAYKH gibi diğer nispeten sık tıbbi durumlarda IL-1β seviyelerinin arttığı bulunmuştur.

Karaciğer Hücrelerinin Tolerojenik Özellikleri

Karaciğer hücreleri, farklı karaciğer sakinlerinin kendi tolerojenik yaklaşımlarına sahip olduğu heterojen bir popülasyonu temsil eder. Bununla birlikte karaciğer hücrelerinin tolerojenik özellikleri aşağıdaki gibidir:

Hepatositler

Parankimal hepatositler, karaciğerdeki en büyük popülasyondur. Metabolizma, toksin nötralizasyonu ve glikojen sentezinde yer alırlarlar. Buna rağmen, patern tanıma reseptörleri (PRR’ler), adhezyon ve majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekülleri gibi immün sistemle ilişkili molekülleri eksprese ederek immün hücreler olarak da işlev görürler. Sonuncusu, hepatositlerin CD8 + T hücreleri için antijen sunan hücreler olarak hareket etmelerine ve bunların aktivasyonlarını ve proliferasyonlarını tetiklemelerine izin verir. Bununla birlikte, belirli hepatik ortam CD8 + hücreleri için gerekli hayatta kalma faktörlerini sağlamaz ve bunlar hızla aktivasyonla indüklenen apoptozise uğrar. İlginç bir şekilde, inflamatuvar yanıta MHC sınıf II moleküllerinin ekspresyonu ve ardından CD4 + T hücrelerine antijen sunumu eşlik edebilir. Bunlar, yardımcı hücrelerin farklılaşma durumuna bağlı olarak, bağlanmamış CD4 T hücrelerinin Th2 farklılaşmasına veya önceden farklılaştırılmış Th1’in interferon-γ salgılama yeteneğinin iptal edilmesine maruz kalabilir. Ayrıca- CD4 + T efektör hücrelerinin indüklenmiş düzenleyici T hücrelerine geçişi sağlar. Ergo, karaciğer parankimal hücreleri, hem CD4 + hem de CD8 + T hücrelerine yönelik önemli tolerojenik potansiyele sahiptir. Fakat hepsinin birlikte başlatılıp başlatılmayacağının açıklığa kavuşturulması gerekir.