Akciğer Kanseri Tedavisinde MRNA Aşıları

Sponsorlu Bağlantılar

Moleküler biyolojinin merkezi dogmasının temel adımı, mRNA’nın DNA’dan bilgi taşıması ve protein sentez mekanizmalarına aktarılmasıdır. İnsan vücudunun hemen hemen her işlevi (normal ve hastalıkla ilgili) farklı proteinler tarafından gerçekleştirildiğinden, protein molekülleri çok önemlidir. İlginç bir şekilde, mRNA, DNA ile eşit derecede olmalıdır, çünkü mRNA mevcut değilse insan vücudu genetik kodu asla kullanmaz veya proteinler asla sentezlenmez. Ayrıca, insan vücudunun normal fizyolojik işleyişi, terapötik proteinlerin aşağı regülasyonu veya proteinlerle ilişkili hastalıkların yukarı regülasyonu ve yabancı proteinlerin girişi hastalık durumuna yol açar. Farklı proteinlerle ilişkili önemli fonksiyonel rol, nihayetinde protein hedefli ilaçların veya tedavilerin geliştirilmesine yönelik ipuçları verir.

Protein hedeflemedeki çeşitli zorluklar nedeniyle, araştırmacılar DNA tabanlı gen terapisine geçmişlerdir. Bununla birlikte, genom entegrasyonunun ve geçici doğanın güdük olasılığı, kliniklerde kullanımını zorlaştırmaktadır. Öte yandan mRNA, bu iki ana tuzağın (hedefleme ve genom entegrasyonu) üstesinden gelen ve geleneksel gen terapisi stratejilerine güçlü bir alternatif olarak ortaya çıkan bir moleküldür. Ek olarak, tüm post-translasyonel modifikasyonlarla uygun şekilde katlanmış olgun terapötik proteini geri getiren protein sentezi için doğal veya büyüyen hücre mekanizmalarını kullanır, böylece rekombinant proteinlere göre daha iyi fırsatlar sunar. MRNA terapilerine dayalı tedavi stratejileri, spesifik mRNA sekanslarının hastanın vücuduna uygulanmasını ve hastalığın ilerlemesine dahil olan spesifik proteinleri sentezlemek için hücresel mekanizmanın kullanılmasını içerir. Bu yöntem, aşağı regülasyonu hastalıkla ilişkili olan spesifik proteinleri aşırı eksprese etmek için kullanılabildiğinden ve spesifik antijenlerin ekspresyonunu indükler. Bu nedenle antijenik bir yanıt ortaya çıkarmak için kullanılabildiğinden birçok durumda uygulanabilir.

MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde (LC) MRNA Aşıları

Bununla birlikte, ilk çalışmalar, in vitro kopyalanmış ve sentezlenmiş mRNA moleküllerinin nükleazlara kolayca erişilebildiklerinden ve toll benzeri reseptörler (TLR’ler) tarafından kolayca tespit edildiklerinden ve doğuştan gelen immün yanıtı oluşturan dendritik hücreleri (DC’ler) aktive ettiklerinden daha az kararlı olduklarını ileri sürülmüştür. Kariko ve ekibi tarafından yapılan bir çalışmada, sentetik mRNA’larla ilişkili immünojenik yanıtları anlamak için araştırmacılar, RNA nükleositlerinde çeşitli modifikasyonları dâhil etmişlerdir. Memeli RNA nükleositlerinin modifikasyonunun, bu modifiye mRNA’lara maruz kalan immünomodülatör sinyalleri, DC’lerin, maruz kalan DC’lere kıyasla aktivasyonu ve sitokin üretimini azalttığı bulunmuştur. Bu aynı zamanda insan vücudunun bakteriyel veya diğer yabancı memeli olmayan RNA’lara doğuştan gelen bağışıklık tepkisi tarafından kullanılan bir savunma mekanizmasıdır. Bu organizmalar, hücreleri ve DC’leri eksprese eden TLR’leri potansiyel olarak aktive eden daha az miktarda modifiye nükleosit içerir. Bu nedenle nükleositlerdeki modifikasyonlar, DC’lerin RNA aracılı aktivasyonunun üstesinden gelir. Bu yaklaşım, mRNA tabanlı tedavilerin tasarımını ve geliştirilmesini potansiyel olarak etkileyebilir.

RNA molekülleri sentezlerinin ardından hücrelerde stabilitelerini, dağılımlarını ve diğer transkripsiyon sonrası olayları etkileyen 150’den fazla farklı kimyasal modifikasyona uğrayabilir. Ayrıca toplu olarak, bu modifikasyonlar epitranscriptome veya RNA epigenetik modifikasyonları olarak bilinir. Yaygın olarak modifiye edilmiş mRNA nükleositlerinden bazıları N6-metiladenosin (m6A), 5-metilsitidin (m5C), N7-metilguanosin (m7G), psödouridin (s2U), inosin ve birçok -O-metillenmiş nükleosittir. Her kimyasal modifikasyon, m6A mRNA dönüşümünü arttırır, embriyonik kök hücre gelişimini düzenler, RNA bozunmasını destekler, mRNA öncesi birleştirme, adipogenez ve prostat kanseri kemik metastazı gibi spesifik bir rol oynar. Benzer şekilde s2U, RNA’nın yapısını düzenler, stabiliteyi arttırır ve çeviri verimliliğini değiştirirken, m5C kodonun yeniden bağlanmasını indükler ve diğer modifikasyonlarla kombinasyon halinde miRNA hedeflemesine rehberlik eder.

Çeviri için ribozomlar, başlangıç kodonunu belirlemek için Kozak dizileri içinde 5 UTR’de mRNA transkriptlerini tarar. Ancak 5 UTR uzunluğu, cis elementlerin varlığı ve m6A ribozom taramasını modüle eder ve son olarak translasyonel verimliliği düzenler. İlginç bir şekilde, 5 ‘UTR’lerinde m6A’yı tutan bazı transkriptler, 5’ UTR m6A’nın ökaryotik başlatma faktörü 3 (eIF3) ile doğrudan bağlanması nedeniyle 5 ‘başlıktan bağımsız bir şekilde çevrilebilir. Adenozinde N6-metilasyonun inhibisyonu spesifik olarak 5’UTR m6A’dan oluşan mRNA transkriptlerinin çevirisini azaltır. Kapaktan bağımsız translasyon mekanizması, ısı şoku proteini 70 (Hsp70) mRNA için çalışıldı ve hücresel stresin, transkriptom Hsp70’te m6A’nın global bir yeniden düzenlenmesini indüklediği ve 5 ‘UTR’de m6A ile daha fazla mRNA oluşturduğu gözlemlenmiştir. Bu nedenle, 5 ‘UTR’deki m6A, 5’ başlık bağlayıcı proteinlerin bağımlılığını atlayarak stres koşulları altında mRNA’yı çevirmeye yardımcı olur. Bu tür RNA modifikasyonlarının terapötik RNA’lar ve mRNA’lar tasarlanırken ve optimize edilirken dâhil edilebileceğini gösterir.

RNA tabanlı tedavilerin çeşitli uygulamaları ve kliniklere dönüşme potansiyeli ile sentetik mRNA’lar güçlü bir araç ve geleneksel tedavilere veya aşılara alternatif olarak ortaya çıkmıştır. Son yıllarda, immün onkoloji, protein replasman tedavileri ve aşı geliştirme için mRNA bazlı terapötikler geliştirmek için önemli ilerleme sağlanmıştır. Gerçekten de, Pfizer ve Moderna tarafından geliştirilen mRNA temelli aşı formülasyonları geliştirilmiş ve ağır akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 (SARS CoV-2) küresel salgın neden mücadele koronavirüs hastalığı 2019 da (COVID-19) kayıt süresi onaylanmıştır. Bu aşıların başarılı güvenlik ve etkililik sonuçları muhtemelen şevk ve güveni artıracak ve genel olarak RNA bazlı terapötiklerin gelecekteki seyrini belirleyecektir. Melanom son mRNA dayalı kanser aşısı çalışmalarına göre, COVID-19 mRNA bazlı aşı gibi ve diğer enfeksiyonlar, mRNA tabanlı LC aşıları için gelişim yol haritası belirlenmiştir.

Yazıyı Sosyal Ağda Paylaş

Adet Döneminde Sivilce Çıkmaması için Ne Yapılmalıdır?
Sivilce her dönemde çıkabiliyor, fakat bayanlar için özellik...
Uçuktan Kurtulma Yolları ve Doğal Yağlar
Uçuk, ağrılı ve görüntü olarak da oldukça can sıkıcı olabilm...
Çocuklarda Kış Hastalıklarından Korunma Yolları
Kış aylarında artış gösteren hastalıklar en çok çocukları et...
Kansızlık Nasıl Belli Olur? Kansızlığa Ne İyi Gelir?
Uzmanlar son yıllarda kansızlık sorunuyla karşı karşıya kala...
Kulak Tıkanıklığı Nasıl Geçer?
Dört mevsim yaşanabilen kulak tıkanıklığının yaz aylarında ö...
Taksim İkyardım Hastanesi Kapanıyor mu?
Bir hastane daha kapanıyor. Taksim İlkyardım Eğitim ve Araşt...
Bebeklerde İşitme Kaybı
Dünya çapında 270 milyondan fazla insanı etkileyen sensörinö...
Diş Dolgusundan Sonra Yaşanması Olası Problemler
Kişinin dişinde bir boşluk olduğunda, diş hekimi muhtemelen ...
Küçük Çocuklarda Ekran Kullanımı O Kadarda Zararlı Değil!
2015’ten bu yana, küçük çocuklardaki ekran kullanımı önemli ...
Sincan İdeal Diş Tedavisi
Ağız ve diş sağlığımız tükettiğimiz besinlerle doğru orantıl...
Ayak Kokusu Nasıl Giderilir?
Ayak kokusu hemen hemen herkesin karşılaşabildiği sorunlarda...
Spor Yapmanın Sağlığımıza Faydaları Nelerdir?
Spor yapmanın faydaları hemen hemen her uzman doktor ve diye...
Beyin Ölümünden Sonra Kalp Tedariki Nasıl Yapılır?
İzole bir kalp tedariki, göğüsten elde edilen tek organ oldu...
Kızamık Laboratuvar Testleri Nasıl Yapılır?
Klinik olarak şüpheli kızamık vakalarının laboratuvar testi ...
Bağışıklık Sistemini Baskılayan ve Zayıflatan Faktörler
Elleri sık sık yıkamak, aşı olmak, yeterince uyumak ve sağlı...