• Anasayfa
• Hakkımızda
• Gizlilik Sözleşmesi
• İletişim

Küçük RNA terapileri, LC’nin büyümesini büyük ölçüde etkiler ve bu nedenle hedeflenen RNA kombinasyon terapileri, terapötik tepkiyi iyileştirmek için kullanılabilir. Nanopartiküllerin bir iletim aracı olarak kullanılması gibi RNA bazlı kanser terapötiklerinin kullanımını ve formülasyonlarını geliştirmek için çeşitli çabalar gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, nanopartikül bazlı uygulama sistemleri sadece küçük moleküllü RNA’ları bozulmadan korumakla kalmaz, aynı zamanda etkili LC tedavileri geliştirmek için farklı kombinasyonel yaklaşımların değerlendirilmesini de kolaylaştırır. Kemoterapinin anti-anjiyogenez tedavileriyle kombinasyonu, NSCLC’ye karşı etkili bir yaklaşımdır. Bu iki farklı hedefleme stratejisinin (anti-anjiyogenez ve kemoterapi) entegrasyonu, tümör vaskülatürünü ve tümör hücrelerini aynı anda hedeflemek için umut verici bir yaklaşımdır. İki bağımsız çalışma, VEGF siRNA’yı iki farklı kemoterapötik ilaçla birleştirmenin faydasını bildirmiştir.

Akciğer Kanserinde (LC) Küçük RNA ve Kemoterapi KombinasyonuZhang ve ekibi, hücreye özgü hedeflemeye sahip lipit-kalsiyum-fosfat nanopartikülleri kullanarak VEGF siRNA’yı gemsitabin ile birleştirmenin etkinliğini bildirmişlerdir. Tek başına gemsitabin veya VEGF siRNA ile karşılaştırıldığında, ortak hedefleyen nanopartiküllerin sistemik uygulaması, NSCLC’nin ortotopik fare modellerinin yanı sıra subkutanöz yanıtta iyileşme ile sonuçlanmıştır. VEGF siRNA ve gemsitabin ile oluşan kombinasyon, tümör büyümesinde ve tümör mikrodamar yoğunluğunda minimal in-vivo toksisite ile anlamlı azalmaya neden olmuştur. Benzer şekilde, paklitaksel ve VEGF siRNA’yı kapsüllemek için tripeptid lipidler, sukroz laurat, folat-PEG 2000 -DSPE içeren yeni nanopartiküller kullanılmıştır. Bu nanopartiküller, hücre hatlarında, LC’nin fare modellerinde önemli spesifiklik ve anti-tümör aktiviteleri göstermiştir. Ek olarak, bu formülasyonlar gelişmiş biyoyararlanım gösterirler ve etkili tedavi dozunda bir azalmaya neden olarak toksisiteyi azaltır.

KRAS, NSCLC’li hastalarda en yaygın onkojenik mutasyondur, rekürrens ve kötü sağkalım ile ilişkilidir. KRAS mutasyonları, KRAS’ın konstitütif aktivasyonuna yol açar ve bu, mutant K- ras inhibisyonu potansiyelinin NSCLC tedavisi için olabileceğini düşündürmektedir. SiRNA ve miRNA’yı birleştiren yaklaşım, LC’deki onkojenik KRAS ve diğer onkojenik mutasyonlarla aynı anda mücadele etmek için yenilikçi terapötik fırsatlar sağlar. Onkojenik KRAS’ı düşürmek ve aşırı miR-34a (p53 ile düzenlenen tümör baskılayıcı miRNA) ifade etmek için siRNA’yı içeren lipit bazlı polimerik nanopartikül, akciğer kanserinde umut verici terapötik etkiler göstermiştir. Ek olarak, sisplatin ile kombinasyon halindeki bu ikili NP (miR-34a / siKras), tek başına sisplatin ile karşılaştırıldığında daha büyük etkinlik göstermiş, bu da miR-34a / siKras küçük RNA tedavisinin LC tedavisini iyileştirmek için geleneksel kemoterapötik yaklaşımlarla birleştirilebileceğini düşündürmüştür. Ayrıca, anti-mutant KRAS siRNA yüklü hibrid nanopartiküllerin (AKSLHN’ler) KRAS’ı hedeflediği ve bir fare akciğer kanseri modelinde metastazı engellediği gösterilmiştir.

Benzer şekilde, anti-EGFR tedavilerinin çoğu EGFR mutasyonlarını hedeflemeyi amaçlar ve EGFR mutasyonunun durumu bu tür tedavilerin kaderini belirler. TK inhibitörleri ile kombinasyon halinde, siEGFR apoptozu indükler ve NSCLC hücre büyümesini azaltır. Son zamanlarda, EGFR-TK’lerin bir siRNA havuzu tarafından susturulması ve tümör hedefli nano yapılı lipid taşıyıcılar kullanılarak aynı anda paklitaksel verilmesi, monoterapi veya hedefsiz tedaviye kıyasla artmış doku dağılımı ve antikanser etkileri ile sonuçlanmıştır. Çalışmalar, miRNA’ların EGFR mutasyona uğramış NSCLC tümörlerinde TK inhibitörünün direncine katkıda bulunduğu bulunmuştur. MiR-146b-5p ekspresyonu, EGFR TK inhibitörüne dirençli hastalara kıyasla, tedavi almamış hastaların plevral akıntısında daha yüksek çıkmıştır. Dirençli hücrelerde miR-146-5p’nin aşırı ekspresyonu, EGFR TK inhibitörlerine duyarlılıklarını arttırmıştır. Hem EGFR’ye bağımlı hem de bağımsız şekilde osimertinib dirençli primer kanser hücrelerinde benzer gözlemler fark edilmiştir.

Mekanik olarak miR-146b-5p, NF-B’yi ve ilgili sitokin üretimini (IL-6 ve IL-8) aşağı regüle ederek interlökin 1 reseptörü ile ilişkili kinaz 1’i (IRAK1) hedefler. Bu nedenle miR-146b-5p, EGFR TK inhibitör direncini düzenleyen IRAK1 / NF-B sinyalini hedefleme potansiyeline sahiptir ve TK inhibitörleri ile ilişkili dirençle mücadeleye yardımcı olabilir. MicroRNA-506 (miR-506), LC dahil olmak üzere birçok kanserde bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür. Haque ve ekibi, erlotinibe dirençli NSCLC hücre hatlarında miR-506-3p ve Sonic Hedgehog (SHH) sinyal yolunun aşağı regülasyonunu bildirmişlerdir. MiR-506-3p’nin aşırı ekspresyonu, SHH sinyal yolunu inhibe etmiş ve epitelden mezenkimal geçişe modüle edilmiştir. Bu çalışma, SHH yolunu EGFR TK inhibitörüne dirençli EGFR mutasyona uğramış LC hücre çizgilerinde miR-506-3p’nin yeni bir terapötik hedefi olarak tanımlanmıştır.

NSCLC hücre dizilerinde ve tümör dokularında azalmış bir miR-3180-3p ekspresyonu fark edilmiştir. MiR-3180-3p’nin ekzozom aracılı iletimi, çatal kafa kutusu P4 (FOXP4) aracılığıyla NSCLC hücrelerinin proliferasyonunu ve metastazını azaltmıştır. FOXP4, EGFR mutasyona uğramış LC için önemli bir hedeftir ve pulmoner gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynar. Bu, LC’de potansiyel bir tedavi seçeneği olarak FOXP4 ile ilişkili yolaklar için miRNA aracılı bir hedefleme yaklaşımı olasılığını ortaya koymaktadır. miR-139-5p’nin NSCLC hücrelerinde sisplatin duyarlılığını uyardığı gösterilmiştir. MiR-139-5p ekspresyonu, komşu normal dokuya kıyasla NSCLC’de aşağı regüle edilmiş ve azalmış ekspresyon, sisplatin direnci ile ilişkilendirilmiştir. MiR-139-5p’nin aşırı ekspresyonu sisplatine karşı artmış duyarlılıkla sonuçlanmış, hücre proliferasyonunu inhibe etmiş ve Homeobox proteini Hox B2 (HOXB2) ve PI3K-AKT-kaspaz-3 eksenini modüle ederek apoptozu indüklemiştir.

Akciğer Kanserinde (LC) Küçük RNA ve Kemoterapi Kombinasyonu

ASO’lar, VEGF çoğu insan tümöründe anjiyogenezin anahtar aracıdır, tümör nüksü, metastaz ve NSCLC’nin kötü prognozu ile ilişkilidir. NSCLC’de antikorlar ve küçük moleküllü inhibitörler dahil VEGF ve VEGF reseptörü (VEGFR) için çeşitli hedefli tedaviler değerlendirilmiştir. Bevacizumab, rezekte edilemeyen, tekrarlayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik NSCLC için birinci basamak tedavi olarak onaylanmış VEGF-A’ya karşı rekombinant insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur. Kemoterapi ile bevacizumabın birleştirilmesi NSCLC’de genel sağkalımı iyileştirmesine rağmen, VEGF inhibitörleri kısa bir yarı ömre ve çok sayıda yan etkiye sahiptir. Son zamanlarda siVEGF yoluyla tümör anjiyogenezinin hedeflenmesinin metastatik NSCLC’de etkili bir strateji olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, katyonik lipozomlar kullanılarak siVEGF ve etoposidin birlikte uygulanması, tümör büyümesini ve metastazı monoterapiden daha etkili bir şekilde inhibe etmiştir. Ayrıca, LINC00173.v1’e karşı ASO, akciğer skuamöz hücre karsinomunun büyümesini azaltmış ve VEGFA ekspresyonunu modüle ederek in vivo cisplatine duyarlılığı arttırmıştır.